一文懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗

葡萄牙针灸审计所长的 van Zeijl 有数期对胃癌的（最初）为了让于化学治疗开展了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于胃癌，其发病领军仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年致死领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年致死领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，动手术仍是化学治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅有别于动手术都很难不够进一步提极低致死领军，必须为了让为了让于化学治疗意图。

系统靶向化学治疗和免疫反应疗法已被证实直接，研究工作者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除胃癌的关的 II/III 期乳腺癌，以评估（最初）为了让于化学治疗对极低风险胃癌的。

为了让于化学治疗

为了让于化学治疗的乳腺癌主要集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，以外乳腺癌针对极低风险 II 期病变或 IV 期病变。化学治疗方式除此以外化学治疗、免疫反应化学治疗、诱导、疫苗、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇（参考左图 1）。

左图 1 胃癌系统化学治疗的转变

1． 化学治疗

尽管质子化领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病胃癌的准则化学治疗方案，里面位生存为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待不够进一步研究工作。

2． 免疫反应化学治疗

免疫反应疗法是通过激活病变免疫反应系统、增强免疫反应这样的话来对促癌症，运用于现状不错。由于胃癌是免疫反应原普遍性最强的癌症之一，有数数十年该领域研究工作广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被核准用于为了让于化学治疗，2011 年开始免疫反应检查点类固醇逐渐兴起，这些免疫反应疗法有不够极低的质子化领军、不够长的生生存（PFS）和总生存（OS）。

1) 诱导

IFNa 化学治疗不够早胃癌的视觉效果都未得到证实，FDA 核准 IFNa 用于为了让于化学治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对照 试制（RCT），该试制揭示极低剂量 IFNa 必需更长无入院生存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作揭示用药口服很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都最终证实 IFNa 能更长远期无转移生存（DMFS）和 OS。

该用药实际上歧异的另一个原因就是其严重的口服起到严重减缓了病变的生存精确度。未来研究工作应致力于标记正因如此于 IFN 化学治疗的亚组人群，以不必要无获益人群接受不必要的化学治疗。迄今为止发现水溶性（IFN-a-2b）看来能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已开展的极低风险胃癌为了让于化学治疗的 III 期乳腺癌

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b对照判读普遍性研究工作终点站OS, RFS, QoL, 口服管静止状态R开展间隔时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单促

对照1年极低剂量整合IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 口服

管静止状态

C

开展间隔时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单促

对照

针灸实验

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

管静止状态

F

开展间隔时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单促

对照

1 年极低剂量整合 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

管静止状态

R

开展间隔时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

管控

1 年帕母单促

对照

针灸实验

终点站

OS, RFS

管静止状态

R

开展间隔时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单促和针灸实验匹配纳武单促

对照

1 年纳武单促和针灸实验匹配伊匹单促

终点站

OS, RFS

管静止状态

C

开展间隔时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

对照

针灸实验

终点站

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

管静止状态

C

开展间隔时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

管控

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

对照

针灸实验

终点站

OS, RFS, 安全普遍性

管静止状态

C

开展间隔时间

2018

详见

R-招募，C-关闭，F-开展，PEG-水溶性化，IFN-诱导，

OS-总生存，RFS-无入院生存，QoL-生存化学治疗

2) 疫苗

胃癌疫苗可诱导持续普遍性的免疫反应质子化以阻扰转移。胃癌肝细胞表多达多种不同的关的促原，最平庸的疫苗是能包含所有关的促原可让促原递呈肝细胞（APC）标记并诱导不够不够进一步的免疫反应这样的话。早期促原系统普遍性和诱导的免疫反应诱导相对较弱，此时疫苗显然不够好地造就起到。

利用增生肝细胞造成的疫苗是典型的个体化化学治疗，但制备这些疫苗耗时很长，这给同种当是疫苗的运用于留下了空间。既往乳腺癌揭示迄今为止的同种当是疫苗的较差，有些甚至显然有害，而增生疫苗现状不错，2014 年 Wilgenhof 等利用增生轴突管状肝细胞（DC）化学治疗 III/IV 期术后病变，6.4 年里面位随访期之后有 1/3 病变生生存且超过 50% 的病变活过。

3) 促 CTLA-4 促体

肝细胞口服 T 肝细胞关的促原 4（CTLA-4）是免疫反应检查点细胞因子类固醇，CTLA-4 结合 APC 能诱导 T 肝细胞功能，进而削弱病变自身的免疫反应质子化。伊匹单促可以堵塞 CTLA-4 起到，促进 T 肝细胞酪氨酸和乙烯。针灸精神科只能警惕伊匹单促的副起到，最常见的不良质子化除此以外头痛、细菌性、内分泌系统副质子化（如垂体机能减退、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 仅有揭示伊匹单促显著提极低 III-IV 期病变里面位 OS，28.5% 的病变性疾病得到了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹单促用于 III 和 IV 期不必切除胃癌病变的化学治疗。迄今为止有数项乳腺癌仍在开展，以研究工作不同剂量伊匹单促针对不同依此病变的。

4) 促 PD-1 促体

程序普遍性幸存者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共诱导细胞因子。较长时间一个组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需诱导过度的免疫反应这样的话，维持免疫反应耐受。胃癌肝细胞表多达 PD-L1 必需诱导 T 肝细胞酪氨酸和乙烯，促 PD-1 促体必需堵塞这一起到。

相比之下伊匹单促，促 PD-1 促体的副起到较少发生但口服相当，主要的副起到除此以外头痛、细菌性、肝炎甚至重症、内分泌性疾病、肾炎、肾功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮尘口服质子化。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促用于化学治疗不必切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 核准联合运用于纳武单促和伊匹单促化学治疗不够早胃癌。研究工作证实纳武单促显著提极低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的乳腺癌比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用于可切除不够早胃癌病变的，迄今为止试制仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

分之一 50% 的胃癌病变实际上 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。激活的苏氨酸腺苷 BRAF 通过激活丝裂原酪氨酸蛋白腺苷（MAPK）通路在肝细胞乙烯里面造就重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的过氧化物腺苷。

研究工作揭示 BRAF 类固醇威罗菲尼和多达拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的病变造成倾向的这样的话，但 6～8 年末后病变但会显现出耐药性和性疾病进展，这种耐药性以外是由于 BRAF 先激活或 MEK 基因突变（参考左图 2）。

联合运用于 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇必需更长 PFS 和 OS，增加质子化领军。常见的用药副质子化除此以外腹水、疲劳、脱发、恶心和头痛，BRAF 类固醇还能诱发尘破坏，如肿胀、变色、过度角化，甚至皮尘。

左图 2 BRAF 类固醇发生耐药性的原理

最初为了让于化学治疗

最初为了让于化学治疗不仅能改善实体的病因，还能提极低动手术切除领军和局部控制领军，其必需通过监测质子化和术后病理开展评估，对最初为了让于化学治疗不这样的话的病变可以改用不够合适的管控。极低风险胃癌的最初为了让于化学治疗还处在早期阶段，以免疫反应化学治疗为主，除此以外诱导、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，关的乳腺癌仍在开展里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准用于化学治疗不够早胃癌。T-VEC 必需在肝细胞里面复制并刺激这些肝细胞造成粒肝细胞-巨噬肝细胞遗迹刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞乙烯时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（最初）为了让于化学治疗在不够早胃癌的不错引起了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于前期试制判读到的不良事件严重影响病变生活精确度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存精确度的评估。

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编辑： 汪宇慧