一文读到 黑色素瘤的（新）辅助治疗

瑞典临床审计师研究课题所的 van Zeijl 近百期对前列腺癌的（新的）主要用途立体抗病症毒生素开展了系统会综述，篇名发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有多人死于前列腺癌，其发病症叛将仍大幅增加，在此之前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年穴居叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年穴居叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，开刀仍是立体抗病症毒生素的基石，但无论如何改进术式，实际上改用开刀都很难进一步增加穴居叛将，必须充分能用主要用途立体抗病症毒生素手段。

系统会靶向立体抗病症毒生素和免疫疗法已被推测必需，研究课题者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可开刀前列腺癌的具体 II/III 期的测试，以审核（新的）主要用途立体抗病症毒生素对极替代性前列腺癌的。

主要用途立体抗病症毒生素

主要用途立体抗病症毒生素的的测试主要集中在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，外的测试针对极替代性 II 期患儿或 IV 期患儿。立体抗病症毒生素方式还包括立体抗病症毒生素、免疫立体抗病症毒生素、诱导、制剂、抗病症毒 CTLA-4 免疫、抗病症毒 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 衍生物（详见图 1）。

图 1 前列腺癌系统会立体抗病症毒生素的发展

1． 立体抗病症毒生素

尽管重排叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性前列腺癌的标准立体抗病症毒生素方案，中位穴居为 5.6～11 同年。由于既往研究课题样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫立体抗病症毒生素

免疫疗法是通过转录患儿免疫系统会、增强免疫需要的话来抗衡病症毒肺癌，系统会设计无疑较好。由于前列腺癌是免疫原性最强的肺癌之一，近百数十年该领域研究课题广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被许可使用主要用途立体抗病症毒生素，2011 年开始免疫原位衍生物逐渐兴起，这些免疫疗法有较低的重排叛将、更长的无病症穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 诱导

IFNa 立体抗病症毒生素中期前列腺癌的缺点并未受益推测，FDA 许可 IFNa 使用主要用途立体抗病症毒生素是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对不宜 试验（RCT），该试验推断极高血糖 IFNa 只能延展无开刀穴居（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比起极小（n = 280）且研究课题推断制剂诱因性不亚于。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能推测 IFNa 能延展远期无移转到穴居（DMFS）和 OS。

该制剂共存争议的另一个原因就是其致使的诱因性起到致使增极高了患儿的穴居低质量。未来研究课题不宜倡导识别系统会受益于 IFN 立体抗病症毒生素的亚组人群，以尽量避免无获益人群遵从能避免的立体抗病症毒生素。在此之前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）无论如何能延展 IIb/III-N1 期和溃疡标准型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已已完成的极替代性前列腺癌主要用途立体抗病症毒生素的 III 期的测试

1NCT01502696分先决条件T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b对不宜观察性研究课题西端OS, RFS, QoL, 诱因性精神状态R已完成时长20202NCT01274338分先决条件

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹抗病症毒肿瘤

对不宜1年极高血糖分拆IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 诱因性

精神状态

C

已完成时长

2018

3

NCT00636168

分先决条件

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹抗病症毒肿瘤

对不宜

抗病症毒抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 诱因性

精神状态

F

已完成时长

2015

4

NCT02506153

分先决条件

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母抗病症毒肿瘤

对不宜

1 年极高血糖分拆 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 诱因性

精神状态

R

已完成时长

2020

5NCT02362594分先决条件

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母抗病症毒肿瘤

对不宜

抗病症毒抑郁药

西端

OS, RFS

精神状态

R

已完成时长

2023

6

NCT02388906

分先决条件

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹抗病症毒肿瘤和抗病症毒抑郁药匹配纳武抗病症毒肿瘤

对不宜

1 年纳武抗病症毒肿瘤和抗病症毒抑郁药匹配伊匹抗病症毒肿瘤

西端

OS, RFS

精神状态

C

已完成时长

2019

7

NCT01667419

分先决条件

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

对不宜

抗病症毒抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 安全性

精神状态

C

已完成时长

2020

8

NCT01682083

分先决条件

III

样本量

852

处理过程

1 年近拉菲尼或曲美替尼

对不宜

抗病症毒抑郁药

西端

OS, RFS, 安全性

精神状态

C

已完成时长

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-已完成，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-诱导，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居立体抗病症毒生素

2) 制剂

前列腺癌制剂可诱导会有的免疫重排以阻止移转到。前列腺癌蛋白隐含多种相同的具体抗病症毒原，最理想的制剂是能相关联所有具体抗病症毒原专供抗病症毒原递呈蛋白（APC）识别系统会并诱导充分的免疫需要的话。晚期抗病症毒原举例来说和诱导的免疫选择性比起极强，此时制剂也许很好地发挥起到。

能用内皮蛋白产生的制剂是典标准型的个体立体化立体抗病症毒生素，但制备这些制剂足足很长，这给同种则有制剂的系统会设计留下了室内空间。既往的测试推断在此之前的同种则有制剂的欠佳，有些甚至也许有害，而内皮制剂无疑较好，2014 年 Wilgenhof 等能用内皮锥状状蛋白（DC）立体抗病症毒生素 III/IV 期术后患儿，6.4 年中位随访期过后有 1/3 患儿无病症穴居且最少 50% 的患儿活。

3) 抗病症毒 CTLA-4 免疫

蛋白诱因性 T 蛋白具体抗病症毒原 4（CTLA-4）是免疫原位特异性衍生物，CTLA-4 结合 APC 能选择性 T 蛋白功能，进而扩大患儿自身的免疫重排。伊匹抗病症毒肿瘤可以截断 CTLA-4 起到，促进 T 蛋白活立体化和增生。临床精神科需要警惕伊匹抗病症毒肿瘤的副起到，最类似的不当重排还包括腹痛、结肠炎、内分泌系统会副重排（如轴突机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均推断伊匹抗病症毒肿瘤相当大增加 III-IV 期患儿中位 OS，28.5% 的患儿哮喘症受益了依靠。因此中欧酒类管理处（EMA）于 2011 年许可伊匹抗病症毒肿瘤使用 III 和 IV 期必定开刀前列腺癌患儿的立体抗病症毒生素。在此之前有数项的测试仍在开展，以研究课题相同血糖伊匹抗病症毒肿瘤针对相同分先决条件患儿的。

4) 抗病症毒 PD-1 免疫

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共选择性特异性。正常其组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后只能选择性过度的免疫需要的话，延续免疫耐受。前列腺癌蛋白隐含 PD-L1 只能选择性 T 蛋白活立体化和增生，抗病症毒 PD-1 免疫只能截断这一起到。

相比伊匹抗病症毒肿瘤，抗病症毒 PD-1 免疫的副起到较少暴发但诱因性相当，主要的副起到还包括腹痛、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌哮喘症、肾炎、肾功能有所增加以及溃疡、瘙痒症等皮肤诱因性重排。

2015 年 EMA 许可抗病症毒 PD-1 免疫纳武抗病症毒肿瘤和帕母抗病症毒肿瘤使用立体抗病症毒生素必定开刀的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 许可牵头系统会设计纳武抗病症毒肿瘤和伊匹抗病症毒肿瘤立体抗病症毒生素中期前列腺癌。研究课题推测纳武抗病症毒肿瘤相当大增加 BRAF 野生标准型患儿的 OS 和 PFS，随后研究小组开展了数项具体的测试比起抗病症毒 PD-1 免疫与抗病症毒 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及抗病症毒 PD-1 免疫使用可开刀中期前列腺癌患儿的，在此之前试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

将近 50% 的前列腺癌患儿共存 BRAF 变异，变异与日照有关。转录的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过转录丝裂原活立体化磷酸化（MAPK）通路在蛋白增生中发挥关键性起到，而 MEK 是 MAPK 通路沿河的酪氨酸磷酸化。

研究课题推断 BRAF 衍生物威罗菲尼和近拉菲尼只能归因于 III-IV 期 BRAF 变异的患儿产生强力的需要的话，但 6～8 同年后患儿会注意到细菌性和哮喘症进展，这种细菌性外是由于 BRAF 再转录或 MEK 变异（详见图 2）。

牵头系统会设计 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物只能延展 PFS 和 OS，增加重排叛将。类似的制剂副重排还包括关节痛、疲劳、脱发、舒服和腹痛，BRAF 衍生物还能归因于肤损害，如溃疡、感光、过度角立体化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 衍生物暴发细菌性的原理

新的主要用途立体抗病症毒生素

新的主要用途立体抗病症毒生素不仅能改善实质的病症状，还能增加开刀开刀叛将和局部依靠叛将，其只能通过监测重排和术后生理开展审核，对新的主要用途立体抗病症毒生素不需要的话的患儿可以改用更合适的处理过程。极替代性前列腺癌的新的主要用途立体抗病症毒生素还处在晚期先决条件，以免疫立体抗病症毒生素为主，还包括诱导、抗病症毒 CTLA-4 免疫、抗病症毒 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，具体的测试仍在开展中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被许可使用立体抗病症毒生素中期前列腺癌。T-VEC 只能在蛋白中克隆并诱因这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白为中心诱因因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（新的）主要用途立体抗病症毒生素在中期前列腺癌的较好造成了广泛的注意，大家都在翘首期许 III 期的测试的解析结果，鉴于中期试验观察到的不当事件致使影响患儿贫困低质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居低质量的审核。

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编辑： 汪宇慧